肿瘤精确放射治疗的技术进展与临床应用

[摘要] 放射肿瘤学已发展成为一门结构完善的独立学科，尤其经过近 ２０ 年的快速发展，如今已步入 “精确放疗”的时代，作者仅就精确放疗技术与临床应用进展 ２ 个方面进行扼要述评。

放射治疗作为恶性肿瘤三大主要治疗策略之 一，在肿瘤综合治疗中已不可或缺，研究报道ꎬ肿瘤 患者在整个治疗过程中需要采用放射治疗的比例高 达 ７０％，放疗对肿瘤治愈的贡献与手术相当[１] ， 可 见在肿瘤综合治疗中放射治疗的作用和地位已不 可取代， 近些年来ꎬ得益于现代影像科技和计算机技术 的高速发展，如今已步入“精确放疗” 的时代，由于 精确放疗的精准，无手术创伤、不受内科疾病年龄限 制、不受解剖限制等优势特征，使更多肿瘤患者从中 获益， 作者仅就精确放疗技术进展与临床应用进行 扼要述评 。海军总医院肿瘤诊疗中心康静波

１ 精准放疗的技术进展 

1.1   调强放射治疗已成为主流放疗技术 随着放 射治疗计划系统、计算机技术及影像技术的迅猛发 展，放射治疗技术日新月异，由此诞生了三维适形放 射治疗和调强放射治疗３Ｄ-CRT 的技术特性主要是优化放射 治疗的剂量分布，使放射治疗的剂量分布与靶区的 形状保持一致，靶区周围的正常组织得以保护， 但 是对于形状大而不规则的肿瘤传统的 ３Ｄ-CRT 无法实现剂量分布与靶区形状保持一致，由此需要根 据要求对射野内每一射束的输出强度进行调节，从 而达到肿瘤靶区的高剂量分布适形，即 IMRT。１９７７ 年，IMRT 的概念就已提出[２] ， ２０ 世纪 ９０ 年代以来，IMRT 技术日臻成熟，目前已成为我国主 流放疗技术之一， 与传统 ３Ｄ-ＣＲＴ 相比，在靶区照 射剂量方面，IMRT 有其独特的优点，在于 IMRT 的 靶区适形度高，给予靶区的实际剂量也更高，而且对 靶区内及周围正常组织器官具有保护性和剂量专一 性，且均明显优于 ３Ｄ-ＣＲＴ 。 IMRT 可细分为静态 调强和动态调强 ２ 种类型ꎬ动态调强对物理师以及 机器性能的要求更高，但两者并无本质上的区别， 如今ꎬ在临床应用中静态调强技术已基本淘汰，动态 调强技术已成为主流技术。

1.2  图像引导放疗技术逐步得到普及 图像引导 放射治疗是继 IMRT 之后发展起来的新技术。在治疗中利用 成像设备提供的图像或信号纠正靶区位置的变化， 以此提高放射治疗精度、提高放疗质量。

IGRT 的发展是以图像引导设备的发展为基础 的，目前主要有电子射野影像系统、KV 级 Ｘ 线摄片 和透视、KV 级 CT、锥形束 CT、集成图像系统、实时 影像跟踪技术，磁共振图像引导放疗、剂量引导放疗 正在发展之中，IGRT 技术的出现通过提高靶区的 准确性，进一步提高放射治疗的精确性，从而将肿瘤 周围正常组织器官受到的损伤进IGRT一步降低，其优点是可提高放射治疗的精准度、确保放射治疗的安全 性，缺点是准备及治疗的时间较长， 目前国内大多 数的动态调强设备都具有 IGRT 的功能。

1.3 IMRT 技术种类

1.3.1  静态调强   静态调强是由逆向调强计划系 统根据临床数据将各个射野要求的强度分布进行分 级，利用多叶准直器将每 个照射野分成若干个子野，每个子野内强度均匀，但 目前此技术应用已不多。

1.3.2   动态调强   动态调强可以实现对射野内强 度的调节，主要是通过 MLC 相对应的一对叶片的相 对运动来实现的， 在每个射野的照射治疗过程中， 按照 IMRT 计划的数据ꎬ由计算机系统进行控制，在 各对叶片做相对变速运动时，加速器不断地以变化 的剂量率出束，由此达到所要求的剂量强度分布， 动态调强最大的技术特征是通过一对相对的叶片始 终向一个方位运动，并在运动过程中不断形成不同 形状的子野扫过靶区。

1.3.3   旋转容积   IMRT 旋转 IMRT [７]作为一种 IMRT 技术，其特点是照射过程中机架连续的旋转和多叶 准直器连续的运动，通过机架多弧或单弧的旋转，实 现不同射野方向上的射束强度的调整，２００７ 年美 国 Ｖａｒｉａｎ 公司采用了otto [８] 的优化算法，改进了加 速器的硬件设计，并将其旋转 IMRT 系统命名为 ＲａｐｉｄＡｒｃ。 ＲａｐｉｄＡｒｃ 的优化算法采用分步射野方向 取样的直接子野优化算法,同时优化子野形状和权 重,不久瑞典医科达公司也推出了其相应产品 VMAT。VMAT[９]是用加速器内置的标准 MLC 完成的ꎬ是将 动态 MLC 与弧形治疗相结合,用旋转射束来实现优 化的剂量分布, 相比 IMRT 而言靶区的剂量适形 度以及优化后的剂量分布均更准确,VMAT 的优点 在于更快、更准确、更优化的照射靶区。 VMAT 技术 可将整个治疗过程缩短到 ３ ~ ６ ｍｉｎ，且有效提高肿 瘤的控制率[１０] 。

1.3.4   螺旋断层放疗   螺旋断层放疗系统 是治疗恶性肿瘤的放射治疗新 设备，TOMO 治疗机是螺旋 CT 和直线加速器的组 合， 直线加速器可产生兆伏级 Ｘ 射线，既可像螺旋 CT须对患者靶区病灶先进行 CT 的螺旋扫描再 根据扫描CT 图像与定位 CT 图像对比，TOMO 治疗 机自动修正摆位误差，然后像螺旋 CT 扫描一样射 线逐层 ３６０°旋转聚焦照射肿瘤， 在 2002 年 ＴomoＴherapy 系统获得美国食品和 药品管理局批准。随后正式应用于临床，如今已经在全球范围 内广泛应用， 其优点除了操作和实施简单、照射范 围大(如全脊髓及全身放疗)以及可做颅内及颅外 的放射治疗外，最大特点是能够全身多靶点同时放 疗， 其缺点是患者受照体积大，照射时间长和费用 较高。

1.4     立体定向放疗设备 

1.4.1   射波刀   主要由安装于机械臂上的小型加 速器、双平板图像引导系统组成，通过机械臂可以在 ６ 个自由度、多达１ ２００多个方位上照射肿瘤，具有剂 量分布均匀、灵活性高的特点，同时具备实时影像引 导功能，可在治疗过程中连续监控并实时追踪肿瘤 位置变化。射波刀于 2001 年获得美国 FDA 准许 开始治疗患者，最初的适应证为头颈部等部位的 神经肿瘤放疗，目前可用于适合放射治疗的头颈以 外的身体各部位肿瘤， 射波刀的治疗优势:①实时 影像引导、同步呼吸追踪肿瘤，确保照射时射束始终 对准靶区，减少肿瘤周围正常组织器官的放射性损 伤，②实现从任意角度进行肿瘤靶区照射，其具有灵 活的机器人手臂，有多达1200条不同方位的光束， ③可同时治疗多个肿瘤，射波刀可以将多个肿瘤的 治疗安排在同一治疗计划中，并且同时对不同部位 各个不相邻的肿瘤进行治疗， 射波刀的缺点主要是 费用高、单次治疗时间长，目前在国内有近 ２０ 家医 院开展射波刀治疗。

1.4.2   γ 刀立体定向放射治疗设备   早在1951 年 Leksell 教授就提出了立体定向放射外科治疗的设 想，1967  年瑞典医科达公司成功研制了第 １ 台 头部 γ 刀，将 201 个60钴放射源安装在半球形头盔 中，实施三维空间聚焦，配置了 ４ 种孔径大小不等的 准直器限制照射范围的大小， 现已研制生产了 最新型的头部 γ 刀，其中自动切换准直器、三维自 动床及筒状头盔等技术都在一定程度上受到了中国 γ 刀技术的影响， 我国在 1994年研制生产了第 １ 台具有中国完全自主知识产权的旋转式头部 γ 刀， 在 ,1996 年正式用于临床治疗，到目前为止已近400 台。

1998 年由深圳奥沃国际科技发展有限公司研 发生产了第 １ 台多源旋转聚焦式体部 γ 刀，体部 γ 刀是 γ 射线立体定向体部放疗技术的简称，是一 套可对全身各部位肿瘤实施立体定向放射治疗采用多源空 间聚焦方式，使剂量高度集中、聚焦效率高、机械精 度高、操作简便，适宜采用高分次剂量模式治疗实质 器官肿瘤， 从 1998 年中国体部 γ 刀用于临床至今， 体部 γ 刀设备类型繁多，目前已有 10 多种不同类型、不同厂家的体部 γ 刀。全国应用广泛、普及率 高ꎬ使用医院 300余家，治疗患者达数万例，特别对 一些体部肿瘤治疗效果好、不良反应相对较小、治疗 费用较低，目前已成为我国重要的立体定向体部放 疗手段之一。目前最大的缺点是大多数体部 γ 刀 并没有配备图像引导功能以及在剂量验证方面存在 缺陷， 海军总医院在国内率先使用体部 γ 刀，在肝 癌、肺癌、胰腺癌等多种实体瘤治疗经验丰富，多项 研究成果在国内外杂志发表，且于 2014 年底在 体部 γ 刀上安装图像引导设备，实现了 γ 刀质的飞跃，近日已取得国家三类医疗器械注册证(20163540407)。

1.4.3   其他先进放疗设备   目前主流使用的放疗 设备除了以上介绍的，国内开展使用较少的还有 Ｔrue Ｂeam系统、Ｅdge系统、Ｖero 系统、质子治疗，Ｔrue Ｂeam 系统的主要优点在于可精确并且快速地进行肿 瘤放射治疗，可以追踪那些随着患者的呼吸运动而 不断变化位置的肿瘤，该系统通过高强度模式，能 够准确和快速地为靶区提供高剂量，进一步缩短治 疗时间，可将整个治疗过程缩短到 ２ min 左右，目前 国内仅有数台 ＴrueＢeam 系统， Ｅdge 放射治疗系 统，俗称速锋刀。于 2013 年 １ 月 23 日获得美国 ＦＤＡ 批准。 美国 ＦＤＡ 于 2014 年 ７ 月 21 日批准的 Ｃalypso ® Ｇps for the Ｂody ® 系统和表面光束监测系 统，以高达 10ｍｓ 的高频率实时动态监测并锁定治 疗过程中肿瘤“逃逸”，结合新一代 IGRT 等影像引 导技术,利用独有高达2400 MU/ ｍｉｎ 的高精度多页 准直器以亚毫米级的精度几乎不留残余地清除肿瘤 组织。Ｖero 放疗系统由2013 年日本的三 菱重工 Ｖero ４DRT 通过把图像处理技术与高精度照 射放射线的技术组合在一起ꎬ可在实时监测晃动的 肿瘤同时,高精度实施立体定向照射,首次通过实时 监测来实施立体定向 IMRT, 质子治疗最大的特 点是利用其质子束独特的物理学特性,即进入人体 内形成的 Ｂragg 峰，在形成峰之前的低平坦段为坪， 峰后则是一个突然减弱陡直的尾， 由于 Ｂragg 峰太 尖，所以一般都将它扩展后形成与肿瘤大小吻合的 扩展 Ｂragg 峰， 质子治疗的优点在于对较大的肿 瘤、形状不规则的肿瘤和肿瘤位于脑组织周围者优 于其他治疗，即可减少正常组织的损伤，而且治疗计 划设计时间也明显缩短，缺点也较明显，没有配备图 像引导功能以及对设备场地配备等要求较高，技术 开展应用推广较难，目前国内山东淄博万杰医院等 数家医院开展相关治疗和研究。

２  精准放疗的临床应用 部肿瘤、颅脑肿瘤、胸部肿瘤和盆腔恶性肿瘤多个 领域ꎬ尤其对于头颈部肿瘤IMRT 更具优势,IMRT 应用在复发头颈部恶性肿瘤中能够使剂量的分布更 适合于病变靶区,这不仅增加了肿瘤靶区剂量,更减 少了脊髓、脑组织、中耳、腮腺正常组织器官的照射 剂量,从而实现提供肿瘤控制率和减少再程放疗不 良反应目的,目前已成为复发头颈部恶性肿瘤放射治 疗应用最多的放疗手段, 张瑜等, 和刘晓清等,将 IMRT 与常规放疗对比研究表明,IMRT 组无局部 复发,生存率和局部区域控制率均高于常规放疗组,IMRT 患者的急性口干、颈部纤维化、张口困难的严 重程度及放疗后口干反应均明显轻于常规放疗,虽 然提高了患者的生存质量,但未能提高总生存率,IMRT 在颅脑肿瘤如胶质瘤应用中也有独特的优 势,在提高肿瘤靶区剂量的同时,能更好地保护肿瘤 靶区周围正常脑组织,提高肿瘤的局部控制率,且放 射性损伤较常规放疗组小。 IMRT 在临床应用 中也存在一些问题:由于 IMRT 技术复杂,临床工作 量大,对医师及物理师都有一定要求,且由于勾画靶 区的水平不同、读片水平的差异,致使不同医师及不 同医疗单位水平差异较大,其次IMRT 的效率较 低,计划及治疗实施时间较长,遗漏的射线剂量浪费 较大,且低剂量辐射对肿瘤周围正常组织的生物学 效应尚未明确,因此在临床工作中应充分考虑到这 些不足IMRT 的质量保证和质量控制要求 高,尤其是采用动态调强时,放射治疗计划验证较困 难,对欲开展该技术的放射治疗科应具备质量保证 设施,对物理师也有一定要求,只有制定相对应的 完善质保程序和措施才能确保 IMRT 的安全开展。

2.2   SBRT 的临床应用SBRT 具有三维、小野、大分 割照射的特点,主要用于 5ｃｍ 以下肿瘤的根治和转 移瘤的局部治疗, SBRT 技术在提高肿瘤局部剂量, 降低周围正常组织损伤上具有不可替代的优势,但潜 在的治疗错误可能是对患者造成严重的损伤, 精确 放疗转变了既往放疗观念,精确放疗尤其是 SBRT 已 经改变了常规放疗的模式,因此现代放疗的新观念使 得更多的早期实质器官肿瘤用现代放疗技术可获得 根治,SBRT 能使高剂量集中于靶区,保护靶区周围正 常组织, 目前多数都采用低分割方案,且多数研究都 支持用线性二次模型换算的生物等效剂量(biological equivalent dose，BED),BED＝ nt[１＋ｄ / (α/ β)]、ｎ 为 照射次数、ｄ 为分次剂量、α/ β ＝ 10 Gy，来比较不同时 间、剂量分割模式的治疗结果，Ｇuckenberger 等[35]报 道124 例 159个病灶接受 SBRT 治疗,３ 年局部控制 率为 83％,BED>100 Ｇｙ 的局部控制率为 89％,而<100 Ｇｙ 的局部控制率达 62％,两者差异有统计学意义(Ｐ<0.05),这充分反映提高分次剂量对提高局部控 制率有重要意义, 因此ꎬ提高分次剂量、缩短放疗疗 程是根治实体肿瘤的新模式,分次 SBRT 优势:① 可以减少患者治疗时间,减轻患者不适②符合放射 生物学原理,③可以治疗更大体积的肿瘤而不增加 急性或亚急性不良反应, 很多外科手术切除困难的 与血管粘连的肿瘤采用放疗是可以获得根治的,另 外肿瘤对放疗的敏感性已经不是决定是否适合放 疗的关键因素,只是医生给处方剂量多少的参考因 素,肿瘤的大小、位置才是决定是否适合放疗的关 键, 精确放疗可以尽可能地提高肿瘤区域剂量,只 要处方剂量可以在不危及周围重要器官的情况下提 高,任何肿瘤都可以通过放疗得到控制,目前主流使用的 SBRT 设备有 γ 刀、射波刀、Ｘ 刀,使用较少的有 Ｅdge 系统、Ｖero 系统、Ｎovalis 放 疗系统， 多项临床随机对照试验( ｒandomized con- ｔrolled trial，RCT)结果显示,SBRT 在多种早期肿瘤 的治疗ꎬ如脑膜瘤、垂体瘤、肺癌、肝癌和前列腺癌可 达到外科手术相当的疗效,可部分或完全取代外科 手术, 近期 Ｔhe Ｌancet Ｏncology杂志发表了美 国 ＭＤ.Ａnderson 癌症中心国际多中心随机研究结 果ꎬ该研究汇总分析了 SBRT 的2 个独立随机Ⅲ期 临床试验(STARS 和 ROSEL),对比 SBRT 和手术在 可手术Ⅰ期非小细胞肺癌的作用,结果显示应用 SBRT 比应用目前标准的手术治疗(肺叶切除联合 纵隔淋巴结清扫或淋巴结取样)可以获得更长的总 生存期,SBRT组和手术组 3 年总生存率分别是 95％ 和 79％、3 年无复发生存率分别是 86％和80％, 我国 SBRT 技术尚属于发展中的技术,才刚刚 起步ꎬ存在使用不够规范等诸多问题, 由于我国缺 少单中心和多中心协作的大样本 RCT和长期随访,因此尚未制定国内的 SBRT 诊疗规范ꎬ治疗方案大 多参考美国临床应用指南,不同医疗机构使用水 平参差不齐,部分医疗机构特别是基层医疗机构存 在过度使用的情况, 我国研发的体部 γ 刀大多缺 乏 IGRT 功能及治疗计划系统功能不完善,机型多 而每一种机型性能存在不同缺陷,特别是在剂量评 估和剂量验证方面有待进一步完善,在临床应用的 规范化方面存在的不足使这一国际独创技术的发展 受到影响, 目前国内放疗技术应用纷杂,放疗设备品种多, 客观地说放疗技术及设备各有优缺点,很难区分高 低,只能根据患者的病情、身体状况以及经济条件进 行有限的选择使用, 目前美国放射肿瘤学会和美国 放射学会从 2010- 2013 年分别制定了IGRT、SBRT、 立体定向放射外科临床应用指南,相关指南制定使 IMRT 及 SBRT 更加规范化,更容易推广, 而我 国尚无相关指南,故亟须进行多中心协作的大样本 RCT和长期随访工作,制订我国的精确放疗诊疗规 范,促进应用环境改善,总而言之只有充分认识到 精确放疗存在的诸多关键问题,严格把握其适应证, 才能使更多患者可以从精确放疗中获益。