垂体TSH瘤一例病例报道并文献复习

垂体促甲状腺激素瘤（thyroid-stimulating hormone，TSH瘤)在临床工作中极为少见，自全球第一例垂体TSH瘤病例报道至今，全球报道的病例数仅500例。在颅内肿瘤中，垂体腺瘤占10%，而垂体TSH瘤是其中发病率最低的一种类型，仅占垂体腺瘤中的1%【1】，本人曾诊治四例，现将最近收治了一例垂体TSH瘤病例报道如下。上海市第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科张维天

1.病例资料

患者女性，39岁，因“发现垂体占位5年，甲状腺肿大1年余。”入院。患者10年前体检发现甲状腺结节，当时未予重视。2012年查甲功，提示T3、T4、TSH均升高，奥曲肽抑制实验，无药物干扰情况下测摄碘处于正常范围，提示中枢性TSH分泌增多。2016年来发现甲状腺明显肿大。

2017-04-07垂体增强MRI：垂体左侧及前缘不对称异常信号病灶，长径约10mm，呈略低信号，视交叉无上抬，垂体柄，局部位于蝶窦内，增强后呈相对低信号，边界欠清，信号均匀，鞍底骨质未见明显吸收或破坏。双侧海绵窦无明显异常。垂体左侧及前缘异常信号病灶，局部位于蝶窦内，考虑垂体腺瘤可能大，较2016-05-06大致相仿，请结合临床。

2017-04-19甲状腺彩超：1.双侧甲状腺结节，右叶大者考虑腺瘤囊性变可能；2.双侧甲状腺回声欠均匀。双侧颈血管旁未见明显异常肿块几形态饱满淋巴结。

患者自诉有多汗，偶有心悸，无多饮多食多尿，无头痛，无库欣面容，无恶心呕吐，无反酸嗳气，无腹胀腹痛，无胸闷胸痛，无黑朦晕厥。患者母亲有甲状腺结节史，甲功正常。

查体：H168cm W55kg BMI 19.49kg/m2 心率95次/分 呼吸18次/分 血压105/70mmHg BMR 19％

查体：神志清晰，精神可，无皮肤潮湿，眼球活动自如，无辐辏不良，无瞬目减少，颈软，气管居中，右侧甲状腺III°肿大，质韧，左侧甲状腺II°肿大，质软，两侧甲状腺不对称，活动度好，无压痛，无震颤，无血管杂音，双肺呼吸音清，未闻及啰音，心律齐，第一心音亢进，各瓣膜区未闻及病理性杂音，无胫前粘液性水肿，双膝反射正常，病理征阴性。

2017-08-30垂体MRI增强:垂体左侧及前缘异常信号病灶，长径约10mm，视交叉无上抬，鞍底骨质未见明显吸收或破坏，双侧海绵窦无明显异常，局部位于蝶窦内考虑垂体腺瘤可能大，较2017-04-19大致相仿。

图一：患者术前MRI检查

2017-08-31甲状腺B超：甲状腺内探及数个结节，形态规则，边界尚清，较大者位于右叶，大小40mm*20mm，内呈囊实混合回声。CDFI示：周边见血流信号。余甲状腺回声欠均匀，血流不丰富。双侧甲状旁腺区域探查：未及明显肿块。1.双侧甲状腺结节，右叶大者考虑腺瘤囊性变可能；2.双侧甲状腺回声欠均匀，请结合临床。

甲状腺摄碘率：2h7.6％ 24h 25％

2017-09-04 ECT：1、甲状腺左叶显影体积饱满伴摄取功能增高，结婚病史及甲功指标，考虑垂体瘤所致甲亢可能；2、甲状腺右叶中下部“冷结节”。

检验指标（参考值范围）（单位）

术前（2017-08-30）

术后（2017-09-09）

总T3 (参考值1.23～3.39)（nmol/L）

4.87

1.42

T4(参考值54～174)（nmol/L）

207.10

163.50

FT3 (参考值3.5～6.5)（pmol/L）

19.55

5.24

FT4(参考值10.2～31)（pmol/L ）

69.98

45.48

TSH(参考值0.35-5.5)（IU/L）

3.99

0.30

抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）（KIU/L）

10.00

12.08

抗甲状腺过氧化物抗体（TPOAb）（KIU/L）

6.33

8.36

甲状腺球蛋白（ug/L）

63.91

43.91

FSH（mIU/mL）

7.85

2.93

LH（mIU/mL）

10.67

6.04

PRL（ng/mL）

252.19

285.84

孕酮（ng/mL）

14.04

10.64

睾酮（ng/dl）

1.78

1.75

ACTH（ng/L）

42.88

11.10

ACTH（ng/L）8am 4pm 0am

13.52，4.76，3.15

35.22，17.78，2.52

GH（ng/L）

1.76

1.60

表一：术前术后检验指标对比表

患者高T3、T4血症及无明显高代谢症状符合甲状腺激素抵抗综合征，但影像学检测提示存在垂体腺瘤。甲状腺素抵抗综合征的病因及临床表现较为复杂，与基因缺陷、临床分类、发病年龄有关，且有遗传性，以对症支持及激素替代治疗为主。此患者症状较轻，因自身代偿性T3、T4升高可不治疗。另一方面，患者垂体瘤大小与2016/2017年4月两次对比无明显改变，目前暂无视野缺损等占位病变，但仍建议尽早处理以防止进一步发展加重手术难度或导致病变进展。患者甲状腺结节近1年余来迅速增大，摄碘率正常，核素显像为极冷结节，甲状腺素抵抗综合征及TSH瘤因高TSH水平可能引起甲状腺反应性增生肿大。动员患者完善垂体手术或活检。

完善术前准备后，全麻下行鼻内镜下经蝶窦垂体肿瘤切除术，2017-09-06术中冰冻：（垂体）小细胞性肿瘤，以垂体瘤可能大。术后病理结果2017-09-12（鞍内及蝶窦）：侵袭性垂体腺瘤，细胞有异型（核增大，有核仁），找见个别核分裂像，但无凝固性坏死，肿瘤破坏骨皮质，请注意随诊。免疫组化结果：肿瘤细胞CK（+）CgA（+）Syn（+）Ki67（2％+）GFAP（+）ACTH（-）TSH（+）FSH（-）hGH（+）LH（-）PRL（-）。

术后复查：血常规：WBC 2.54x 109 /L, Hb 109 g/L, Plt40 x 109 /L；

2017-09-08 MRI：垂体术后，垂体信号欠均匀，增强扫描未见明显异常强化灶，视交叉无上抬，鞍底骨质未见明显吸收或破坏。双侧海绵窦无明显异常。

患者术前T3、T4升高，且TSH未被抑制；如表一中所示，患者术后TSH水平正常，T3、T4水平较术前明显下降，符合生化缓解。术后病理提示侵袭性垂体腺瘤，免疫组化TSH（+），故患者“垂体TSH瘤”诊断明确。

图二：患者术后复查MRI

2. 讨论：

垂体促甲状腺激素瘤（TSH瘤）是耳鼻咽喉头颈外科临床工作中十分少见的一类垂体肿瘤，发病率在人群中为1/100万，占垂体腺瘤的1%【2】。

TSH瘤可以发生在任何年龄，平均发病年龄在30～50岁之间，在性别上未见显著差异，有少数研究报道结果显示女性的发病率多于男性【3】。研究显示，多数的垂体TSH瘤单独分泌促甲状腺素（TSH），但也存在同时分泌其他垂体激素的情况：其中同时分泌生长激素（GH）的占15%，分泌泌乳素（PRL）的占10%，分泌卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）的占1.4%【4】。然而，同时分泌TSH及GH的多激素垂体腺瘤报道极少。有研究认为，垂体TSH瘤之所以在分泌TSH的同时还可以分泌GH与PRL的原因可能是由于TSH与GH、PRL共享了一些转录因子：例如垂体转录释放因子-1 基因（Pit-1）及其祖先蛋白（PROP-1），其中最重要也是目前研究最多的为Pit-1；同时可能导致IGF - 1和催乳素水平升高【5】【7】【8】，但其中具体分子水平的生化机制还有待进一步探索。另外在某些GH瘤情况下，甲状腺机能亢进的症状可能被掩盖【6】。在这个病例中，我们的患者没有高生长激素血症的症状，尽管在我们的案例中没有临床和生化指标中的GH升高，术后病理的免疫组织化学检测出GH受体阳性。

3.诊断与鉴别诊断：

垂体TSH瘤是引起甲状腺机能亢进的原因之一，但在临床上十分少见，可能导致一些病人被误诊为毒性结节性甲状腺肿或是GRAVES病，因而垂体TSH瘤患者中接受不必要的抗甲状腺治疗甚至手术治疗的病例也时有发生。

姜晓华等【9】在2012年提出垂体TSH瘤的临床诊断依据：（1）存在甲状腺毒症的临床表现；（2）明显升高的血游离甲状腺激素水平同时TSH 并未被抑制；（3）对促甲状腺素释放激素兴奋反应低下；（4） 应用大剂量外源性甲状腺素，TSH 不被抑制；（5）手术后病理符合或生化缓解；（6）TSH 可被生长抑素抑制；（7）可同时合并垂体激素水平升高；（8）性激素结合球蛋白可升高；（9）MRI 显示垂体或鼻咽部腺瘤。其中（1）～（5）条为主要诊断依据，（6）～（9）为支持诊断依据。本例患者存在轻微的甲状腺毒症临床表现；术前T3、T4升高，且TSH未被抑制，MRI示垂体左侧及前缘异常信号病灶；术后TSH水平正常，T3、T4水平较术前明显下降，符合生化缓解。术后病理提示侵袭性垂体腺瘤，免疫组化TSH（+），故此患者“垂体TSH瘤”诊断明确，与此诊断标准相适应。

另外，除了传统的生化指标以外，Beck-Peccoz P等【10】发现，消失的昼夜TSH节律和高α-亚基值也是垂体TSH瘤所产生的生化异常。TSH分泌有昼夜节律性，清晨2～4时最高，以后渐降，至下午6～8时最低。Nazato DM等【11】及

Solarski M等【12】发现，几乎所有的垂体TSH瘤患者α-亚基均升高，即垂体TSH瘤会导致α亚基的异常分泌，对于疾病的鉴别诊断有重要意义，随着进一步研究的深入，或许可以应用于临床上该疾病的诊断。此外，TRH兴奋实验,T3抑制实验和奥曲肽抑制试验也是诊断继发性甲状腺机能亢进有效依据。

在垂体TSH瘤的诊断明确之前，需考虑到其他疾病的可能性，如GRAVES病：临床上可出现典型的甲亢症状，阳性体征可有突眼症、甲状腺肿大可呈弥漫性。检查甲功可提示FT3，FT4高，TSH低，甲状腺摄碘率提示摄碘率增高。该病人入院检查甲功提示TSH正常，FT3，FT4升高，TGA，TPOAb，TRAb均正常，与本病不符。垂体TSH瘤还需要与

甲状腺激素抵抗综合征（thyroid hormone resistance syndrome,THRS）相鉴别。THRS是由于甲状腺激素受体 (thyroid homione receptor, THR) β基因突变引起甲状腺激素与受体的亲和力下降，导致靶器官对甲状腺素的反应性降低而引起的一类综合征。本例患者血清FT3、FT4水平升高，伴有血清TSH水平正常，而无明显高代谢症状，符合甲状腺激素抵抗综合征的临床诊断。分子诊断可以THRβ基因突变为诊断线索。

在垂体TSH瘤的诊断中，Beck-Peccoz P等【13】发现，90%的垂体TSH瘤为大腺瘤，平均直径23mm，2/3患者肿瘤向鞍外扩散，可能出现在蝶窦，鞍上，很少位于鼻咽部，海绵窦和蝶窦侵犯为35%，对于这种现象的原因，一方面可能与垂体TSH瘤长期被误诊为Graves病等疾病有关；另一方面，可能与治疗方案的不当有关，尤其值得注意的是，垂体TSH瘤患者使用抗甲状腺药物及手术切除甲状腺治疗后，会增大瘤体的体积并为手术切除垂体瘤增加难度，所以二者并不推荐用于治疗TSH瘤。

4.治疗手段：

垂体TSH瘤治疗的目的是去除垂体肿瘤，解除肿瘤对周围组织的压迫缓解因此产生的症状，使甲状腺激素水平恢复至正常，因此手术切除肿瘤是首选方法。因为有视野清晰，手术创伤较小的原因，多数情况下首选鼻内镜下经蝶窦腺瘤手术切除；而对于以鞍上生长为主，视神经受压明显的垂体腺瘤，也可以采用经蝶和开颅分期治疗的方法。研究显示【14】，单纯手术的治愈率在 35.0%-58.3%之间，治愈率较低的主要原因是：多为大腺瘤，全切除的难度增大；肿瘤常侵犯海绵窦；45%的肿瘤细胞有间质纤维化、质地较韧、增加了操作的难度不易全切除。因此单纯手术容易复发，故提倡联合放射治疗。Beck-Peccoz P等【15】的研究显示，手术+放疗的综合治疗，可以将治愈率提高到57%～77%；40.2%的患者可以达到肿瘤完全消除，甲状腺功能正常；33%患者甲状腺功能正常，但是肿瘤没有完全切除干净。极少数切除垂体瘤后的患者，存在高风险甲状腺亢进症，需要切除甲状腺。

其次，由于几乎所有垂体TSH瘤的肿瘤细胞上都含有较多生长抑素受体，因此奥曲肽及其类似物对垂体TSH瘤的分泌有直接抑制作用，长期使用可以使肿瘤缩小，甲状腺激素水平明显降低【15】。Beck-Peccoz P等【16】报道，用奥曲肽治疗后，75%患者TSH恢复正常，96%甲状腺功能正常，93%TSH的α亚基水平降低，20%患者甲状腺不同程度缩小，45%垂体肿瘤缩小，甚至垂体肿瘤出现坏死、软化，和周围组织结构出现明显边界，但其局限性在于不能根治肿瘤。垂体TSH瘤的大小、病程和甲亢的严重程度为影响垂体TSH瘤患者预后的主要因素，【17】【18】未长期使用抗甲状腺药物或同位素等甲状腺治疗的患者预后较好，肿瘤较大，病程长，甲亢程度重，及肿瘤侵袭海绵窦的患者预后较差。

5.总结：

垂体TSH瘤在临床上的罕见性，导致在疾病的诊断时容易被忽视，因此对于甲状腺肿大，高甲状腺素血症的患者，要注意其TSH水平，若有TSH升高或者正常，要考虑到垂体促甲状腺激素瘤导致的垂体性甲亢的可能。手术为治疗本病的首选方法，辅助放疗和生长抑素治疗，有利于提高治愈率。术后定期规律的随访非常重要，早期诊断和治疗是影响预后的关键。

参考文献

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