《健康报》访谈录——风湿病治疗,生物制剂登场

发表于《健康报》2007年4月25日第5版

风湿病国内报道其总患病率高达17.39%，而目前多数治疗药物只是非特异性地抑制免疫反应，降低疾病的进展速度，疗效有限，且不良反应较大，医生和患者均在呼唤疗效好而不良反应低的新型药物出现。北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

随着国内外科技水平的日益发展，新研发的以细胞因子为靶子的生物制剂已陆续登场，它们能特异性针对某一炎症介质，阻断疾病的发展进程，使风湿病患者的预后大为改观。生物制剂的治疗已经为风湿病开辟了一条充满希望的途径。目前，全球已超过100万患者（绝大部分为类风湿关节炎）接受该类生物制剂的治疗，制剂出现了供不应求的局面。借鉴国外的研究成果，我国研发的益赛普也已问世，9月1日西安杨森公司引进的类克也已成功正式上市，揭开了我国应用生物制剂治疗类风湿关节炎等一大类风湿免疫病的序幕。

肿瘤坏死因子拮抗剂

英夫利昔单抗：商品名为类克。它是肿瘤坏死因子α的人鼠嵌合的IgG1k单克隆抗体，通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型肿瘤坏死因子α，抑制肿瘤坏死因子α与受体的结合。

依那西普：商品名为益赛普。这是一种人工合成的可溶性肿瘤坏死因子α受体融合蛋白，通过特异性地与肿瘤坏死因子α结合，竞争性地阻断肿瘤坏死因子α与细胞表面的肿瘤坏死因子受体结合，从而阻断体内过高的肿瘤坏死因子α，抑制由肿瘤坏死因子受体介导的异常免疫反应及炎症过程，但不能溶解产生肿瘤坏死因子α的细胞。它长期安全性和疗效已在临床上得到了证明。

阿达木单抗：商品名为Humira。与英夫利昔单抗一样，阿达木单抗也是抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体，临床疗效也与英夫利昔单抗相当，但不同的地方是它是一种完全人源化的重组肿瘤坏死因子α IgG1单克隆抗体，比英夫利昔单抗有较低的免疫原性，很少引起自身免疫样综合征。

在风湿病治疗中的应用

类风湿关节炎：临床试验已证实，用常规剂量的肿瘤坏死因子拮抗剂12周内，能明显地减轻关节症状、体征和使实验指标得到明显改善，故有人主张，肿瘤坏死因子拮抗剂可作为某些严重类风湿关节炎首选的改善病情药。在这3种肿瘤坏死因子拮抗剂中，没有证据提示哪一种肿瘤坏死因子拮抗剂比另一种更有效，但如对其中一种制剂无效时，则换为另一种可能有效。阿达木单抗和依那西普可单一治疗，而英夫利昔单抗最好与甲氨蝶呤联合应用。甲氨蝶呤与这3种制剂中的一种联合使用产生的临床疗效及阻止关节破坏都显著优于单一使用肿瘤坏死因子拮抗剂。肿瘤坏死因子拮抗剂还可与环孢素A［2mg/(kg·d)］或来氟米特或柳氮磺吡啶等联合使用。从经济、有效的治疗策略来说，治疗初期可使用肿瘤坏死因子拮抗剂联合另一种改善病情药如甲氨蝶呤，3个月后可单用甲氨蝶呤行维持治疗，以达到预防关节损伤和功能障碍的目的。
强直性脊柱炎：美国FDA于2003年批准了依那西普可用于治疗严重的活动性强直性脊柱炎，该药是第一种获准用于治疗强直性脊柱炎的生物制剂。后来，相继批准了另外两种制剂治疗强直性脊柱炎。FDA是根据一项277例强直性脊柱炎患者的临床研究结果作出该项批准的，这些患者在接受了半年的治疗后有58%的人表现出症状的显著改善。该制剂常规剂量治疗12周内可使强直性脊柱炎的症状、体征和实验指标明显改善。它既可单独治疗，也可与其他二线药如柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤联合用药。有报道，该制剂的疗效可维持长达2~4年。英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎的批准剂量在诱导后为每6~8周5 mg/kg，而依那西普的剂量同类风湿关节炎。

银屑病关节炎:肿瘤坏死因子拮抗剂可快速、显著缓解顽固性银屑病关节炎患者的关节和皮损症状。有研究用英夫利昔单抗治疗银屑病关节炎患者，可使皮肤银屑病快速持续改善，银屑病皮损面积和严重度指数评分显著下降。第16周时，所有英夫利昔单抗组患者的严重度指数评分减少50%以上，1/3以上的患者有100%改善。一般说来，患者能很好地耐受肿瘤坏死因子拮抗剂。

警惕不良反应

因肿瘤坏死因子在正常的免疫监视中可能发挥了作用，因此抑制该细胞因子可能带来以下一些不良反应。

1．感染：感染是较常见而重要的不良反应。使用英夫利昔和阿达木单抗的患者中报告的结核病例多于依那西普，如用依那西普治疗的15万个患者中，有38例患了结核病；在用英夫利昔单抗的19.8万患者中，有172例患结核病。但仍难肯定哪种制剂引起结核危险性大。类风湿关节炎患者易患结核病(是基线水平的2倍)，而用肿瘤坏死因子拮抗剂可使结核病患病率进一步增加(是基线水平的4倍)。因此，使用使用肿瘤坏死因子拮抗剂应常规做抗结核菌素试验和拍胸片进行筛选。另外，少数患者有诱发感染加重的危险性，对于有严重感染或机会性感染者，包括脓毒性关节炎、感染假体、急性脓肿、骨髓炎、脓毒血症或全身真菌感染等，不应开始或继续用这类药，但感染控制后可恢复治疗。使用这类药的少数患者，乙型肝炎的症状和病毒血症加重，故这类药物不用于乙肝感染者。

2．注射部位/静注反应：皮下给药的阿达木单抗和依那西普引起注射部位的反应较多。静脉给药的英夫利昔引起输注反应少见，即使有，也多为轻中度。

3．肿瘤：肿瘤坏死因子在数种肿瘤中起肿瘤监视作用，抑制肿瘤坏死因子在理论上可提高肿瘤发生危险性，但目前无可靠证据提示这类药物会增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发生率或使原有的实体瘤复发。高度活动性类风湿关节炎或强直性脊柱炎患者本身的淋巴瘤发病率增加，与使用肿瘤坏死因子抑制剂的关系不大，而可能主要与B细胞在慢性炎症的长期刺激下发生突变有关。

4．神经系疾病：仅有脱髓鞘样综合征、视神经炎、横断性脊髓炎、多发性硬化及帕金森病的个案报道。有脱髓鞘病或视神经炎的患者不应接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗。

5．充血性心力衰竭：大剂量英夫利昔似乎与充血性心衰和死亡相对危险高有关，尤其在心功能很差的类风湿关节炎患者中。因此建议肿瘤坏死因子拮抗剂应尽量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的类风湿性关节炎患者。

6．其他：个别病例有白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、过敏、心包积液、皮肤、全身性血管炎及自身免疫样综合征等。有些妇女在用这类药物过程中妊娠，但她们在正常分娩、流产和终止妊娠率方面与正常人群无差别，为以防万一，一旦发现妊娠应停用这类药物。

总之，肿瘤坏死因子拮抗剂已被证实是有效的改善病情药，是治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎的重要进展，并将可能逐步扩展到其他风湿病的治疗。尽管可能会出现以上诸多的不良反应，但从2001年以来，多个研究中心或国家机构在随机对照试验的基础上进行长期开放试验的结果显示，每年因治疗无效或发生不良反应而退出的患者少于10%，且纳入研究的患者多为改善病情抗风湿药治疗无效的患者，提示肿瘤坏死因子拮抗剂的耐受性还是良好的。患者可以根据自己病情的严重性、合并疾病状态及经济状况等来决定是否选择使用。