2016 甲状旁腺功能减退症治疗大盘点（二） (转载)

发表者：于文斌   1247人已读吉林大学第一医院甲状腺外科王培松

甲状旁腺功能减退症传统疗法

标准疗法包括口服钙和维生素D补充剂。治疗目标：改善低钙血症症状；维持空腹血清钙在正常低值范围或稍低于正常低值；维持空腹血清磷水平在正常高值范围或仅略微升高；避免或减轻高尿钙症；维持钙磷产物水平低于正常上限；避免肾脏和其它软组织异位钙化。

在剂量调整期间，每周到每个月测定血清钙、磷和肌酸酐浓度，一旦确定剂量后，每年测定2次。同时，也可考虑测定尿钙以评估肾毒性。

（1）钙

碳酸钙和枸橼酸钙是最常用的口服钙补充剂。碳酸钙中钙含量为40%，枸橼酸钙中钙含量为21%。碳酸钙每天服用量少，价格便宜，因此更为符合成本-效益。在进食的时候服用碳酸钙，吸收最好。同时枸橼酸钙的吸收也较好，不用考虑进食以及不需要胃酸。

因此，在胃酸缺乏或服用质子泵抑制剂的患者中，枸橼酸钙可能更为有效。对于主诉便秘加重患者，枸橼酸钙也是首选。不推荐使用某一种天然形式的钙，例如镁钙片剂，因为镁钙片剂含有大量的铅和其它重金属。珊瑚钙，价格昂贵，其健康益处虽未被确认，却大受追捧。

葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙和乳酸钙中钙含量较低，长期补钙时通常不会使用。无定形碳酸钙比较稳定，比结晶型的碳酸钙更容易吸收。甲状旁腺功能减退症患者需要补充的钙量差别很大，通常为500-1000 mg，每天2-3次。

（2）维生素D代谢产物

活性维生素D（1,25-二羟维生素D；骨化三醇）刺激肠道钙转运和吸收，促进骨重建。由于PTH能够刺激25-羟维生素D羟化反应，在甲状旁腺功能减退患者中，PTH缺乏与维生素D激活受损有关。因此，在补充钙的同时，补充活性维生素D也是构成长期治疗甲状旁腺功能减退症的一部分。

骨化三醇给药后达峰时间3-6小时，血清钙浓度通常在1-3天后升高。在成人中清除半衰期5-8 h。在甲状旁腺功能减退症患者中，骨化三醇常规给药剂量为0.25-2μg/天。当需要的给药量高达0.75μg时，骨化三醇通常分次给药。当顺应性和吸收成为问题时，可测定1,25-二羟维生素D，并考虑非消化道给药。

除美国外，在其它国家，维生素D类似物1α-羟基维生素D（阿法骨化醇）和双氢速甾醇用于治疗甲状旁腺功能减退症。阿法骨化醇常规给药剂量0.5-3.0μg/天，起效时间1-3天，消除时间5-7天。双氢速甾醇常规给药剂量0.2-1.0 mg/天，起效时间4-7天，消除时间7-21天。双氢速甾醇目前较少使用。

患者也可补充原型维生素D2（麦角化醇）和维生素D3（胆钙化醇）。维生素D3比D2效应更强。这类维生素半衰期2-3周。高钙血症是需要特别关注的一个问题，因为大剂量的维生素D蓄积在大量脂肪组织中，一旦释放出来，可导致长期高钙血症。血清25-二羟维生素D浓度应保持在正常范围，含量>30ng/mL比较合理。

（3）辅助治疗

噻嗪类利尿剂可用于增加远端肾小管钙重吸收，通常联合低盐饮食使用，以促进钙滞留。开始治疗3-4天后可观察到对钙排泄量的影响。氢氯噻嗪给药剂量25-100 mg每天，由于血浆半衰期短，通常需要每天给药2次。氯噻酮是另一个可使用的噻嗪类利尿剂，通常需要使用高剂量，但是高剂量会带来副反应，如低钾血症、低镁血症和低钠血症。

在使用氢氯噻嗪的时候，同时使用钾补充剂或保钾和保镁利尿药，以预防低钾血症和低镁血症的发生。由于自身免疫性多内分泌腺病综合征1型（并发Addison's病或常染色体显性低钙血症），不建议先天性甲状旁腺功能减退患者使用噻嗪类利尿剂。如有需要使用的情况，可考虑噻嗪类利尿剂，避免髓袢利尿剂。

长期治疗的临床因素

个体化疗法是治疗的关键点之一。为了优化病人护理，个体化治疗是必须的。公认的目标血清钙浓度通常维持在正常低值，这种情况下低钙血症症状比较罕见。避免血清钙浓度过高，即使在正常范围内也应避免，因为血清钙浓度过高会增加并发症风险。

最佳随访周期或最佳实验室和成像检查频率：根据病情控制情况测定血生化指标（血清钙、钾、镁、磷、白蛋白、肌酸酐）。在病情控制很好的患者中，每年或每半年进行一次测定。但是，仍常常需要更频繁地进行监测，例如每3个月或6个月。至少每年测定一次24 h尿钙和肌酐排泄量，因为高钙尿症在该疾病中是一个普遍关注的问题。

初始评估时，推荐对肾脏进行超声或计算机断层扫描成像检查。每5年或更短时间（如果有肾结石临床表现）内进行重复超声或其它成像检查监测肾结石或肾钙质沉着症。中枢神经系统钙化（尤其是基底核）是甲状旁腺功能减退症最常见的并发症。

在长期甲状旁腺功能减退症患者中，对大脑基底核和其它部位的异位骨化进行成像检查是合理的。

甲状旁腺功能减退症患者面临白内障风险。推荐所有视力模糊或对光敏感的患者进行裂隙灯和眼底检查。是否采取手术治疗通常由眼科医生决定。

随访期间，最为关键的点是让患者参与到他们的医疗护理中。对甲状旁腺功能减退患者进行病病理生理、治疗原则和并发症临床表现等相关的教育和培训。

TH肽类替代疗法

虽然钙、活性维生素D以及噻嗪类利尿药是治疗甲状旁腺功能减退症的常用有效治疗药物，但是仍有一部分患者在这些药物的治疗下病情难以控制。对特立帕肽和PTH的研究为甲状旁腺功能减退的治疗开创了一个新纪元。2015年FDA批准重组人（rh）PTH治疗甲状旁腺功能减退症。

（1）PTH治疗

多项临床研究表明，PTH每天一次和每天两次静脉给药可有效维持正常血清钙浓度和尿钙排泄量，疗效优于传统疗法。接受PTH治疗患者不必同时服用骨化三醇补充剂、噻嗪类利尿剂和磷结合剂。

TH泵控释给药系统可使钙平稳上升，减少波动性，可避免注射给予PTH后钙突然性升高。同时，还可使尿钙排泄量明显降低。PTH泵控释给药可同时使骨转化标志物、血清钙和尿钙排泄量正常化。这种给药方法减少PTH每天使用量，也减少镁补充剂用量。

（2）rh PTH疗法

早期研究结果显示，rh PTH每天给药1次或隔天给药可有效维持血清钙浓度，同时显著减少口服钙和维生素D的量。

在为期4年的研究中，rh PTH也能显著减少口服钙和维生素D使用量，维持血清钙浓度，增加腰椎骨矿物密度，稳定髋骨密度。此外，给予rh PTH后，骨转换标志物快速增加，骨形成和骨重吸收标志物达峰值。给予rh PTH还能改善甲状旁腺功能减退患者生活质量。

对rh PTH进行的Ⅲ期临床研究结果表明，rh PTH给药剂量>50μg/天可有效减少钙补充剂和活性维生素D补充剂用量，将血清钙水平维持在正常范围。

rh PTH最常见的副反应包括肌肉痉挛、感觉异常、头痛和恶心。

治疗建议

FDA批准rh PTH作为钙和维生素D的辅助疗法，推荐用于经传统疗法单独治疗后病情不能很好控制的患者。评估患者病情是否控制良好，可通过如下几个问题来判断：

1.患者血清钙变化幅度是否很大？是否经常出现明显的低钙或高钙血症？

2.血清磷酸盐或钙磷代谢产物是否维持在可接受的范围？

3.优化传统疗法后，高钙尿症引起的肾脏并发症或不良尿生化成石风险是否高？

4.患者是否有肾脏并发症表现，如肾钙质沉着症、肾结石或慢性肾疾病？

5.为了控制低钙血症症状，需要的口服药物的剂量是否过大？

6.患者是否有影响胃肠道钙和维生素D吸收的疾病，如吸收不良、炎性肠病或乳糜泻？

7.患者是否有钙敏感受体激活突变引起的常染色体显性遗传低钙血症？这些患者肾脏损伤风险很高。

此外，rh PTH价格昂贵，将其作为甲状旁腺功能减退症疗法时应该考虑药物费用。

（1）rh PTH治疗方法

起始剂量50μg/天，大腿皮下注射，同时将活性维生素D的剂量降低50%。开始给药后每3～7天和每次改变给药剂量时监测血清钙浓度。每4周一次逐渐增加rh PTH的给药剂量，以停止服用活性维生素D，并将口服钙补充剂的量减少到500 mg/天，同时保持血清钙浓度在正常低值范围内。

达到稳定治疗方案后，每3～6个月监测血清钙和磷水平，至少每年检测一次尿钙排泄量。

停止接受rh PTH治疗患者，在停用rh PTH前，血清25-羟维生素D应当处于正常范围。对于单纯接受rh PTH治疗而没有服用任何钙剂和维生素D类似物的患者来说，短期内同时服用rh PTH、骨化三醇或维生素D3是必须的，待3～4天的常规疗法完全发挥疗效后再停用rh PTH。

而且，在停用长期rh PTH疗法之前，应当考虑可能会引起突发性低钙血症风险升高的潜在因素，如吸收不良、疾病和绝经前妇女经期。

（2）安全性

虽然FDA批准rh PTH用于甲状旁腺功能减退的治疗，但同时也发出黑框警告，因为研究表明PTH分子本身可导致大鼠骨肉瘤。目前尚未有接受PTH治疗患者发生骨肉瘤的临床证据。

高钙血症是需要关注的另一个安全性问题，可通过严密监测患者，调整钙、活性维生素D和rh PTH的剂量来缓解。