《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）》要点

2016-04-13 华夏病理学网

来源：朱明恕主任医师博客

第一章 概述

胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，WHO中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为WHOⅠ～Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ即为高级别胶质瘤。本指南主要涉及低级别胶质瘤、高级别胶质瘤、大脑胶质瘤和室管膜瘤的诊治。

近30年，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率为1%～2%，在老年人群尤为明显。

胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。
胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高机神经功能缺失。
胶质瘤治疗以手术切除肿瘤为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。目前胶质瘤治疗效果欠佳。

第二章 影像学评价

目前的影像学检查主要包括CT、MRI和PET等。

一、胶质瘤影像学检查流程
二、胶质瘤影像学诊断要点

低级别胶质瘤（Ⅱ级） 弥漫性星形胶质细胞瘤信号相对均匀，T1W低信号，多无强化，T2W和FLAIR高信号：

少突胶质细胞瘤MRI表现痛弥漫性胶质瘤，但信号不均匀，常有大块状钙化。 PXA多见于额叶，位置表浅，有多发小囊变、强化显著和邻近脑膜强化是其特征。 第三脑室脊索瘤样胶质瘤位于第三脑室内。 毛黏液样型星形细胞瘤实性为主，常见于鞍上。

间变胶质瘤（Ⅲ级） 当MRI考虑的星形细胞瘤或少突细胞瘤出现强化时，提示间变可能性大。

Ⅳ级胶质瘤 胶质母细胞流最主要特征为不规则形周边强化和中央大量坏死。强化外可见脑水肿。 胶质肉瘤依肉瘤或胶质瘤成分优势，分别表现实性不均匀强化肿块或胶母样表现。

大脑胶质瘤病 MRI要求累及2个脑叶或以上。常见T2/FLAIR弥漫信号异常，或局部脑灰白质增厚。多数无强化，有强化区域提示病理学Ⅲ级或以上。

室管膜瘤 室管膜瘤边界清楚，位于脑室内，信号可混杂，出血、坏死、囊变和钙化可并存，瘤体强化常明显。黏液乳头型室管膜瘤好发于马尾。

三、胶质瘤影像学边界确定

1. CT平扫难以确定肿瘤边界，增强CT可以显示部分胶质瘤强化边界。
2. MRI增强后T1强化仅代表血脑屏障破坏的边界，不代表胶质瘤浸润的真实边界。
3. MRI T2/FLAIR信号异常：这些异常表现均非特异性，需结合其他有关检查，加以鉴别。

四、胶质瘤影像学分级
1. 推荐使用常规MRI T1W增强。
2. 采用多功能MRI检查。

五、胶质瘤治疗后的影像学评价
1. 推荐使用RANO标准评价治疗反应。
2. HGG术后≦72h（最好<24h）需要复查MRI增强，LGG术后任何时间至12周，查T2/FLAIR，作为基线MRI。
3. 假性进展：常表现为原强化增加，需结合临床谨慎判断。
4. 假性反应：
5. 放射性坏死：推荐采用常规MRI增强+多模态MRI辅助判断。
影像学评价结果分类
1. 完全缓解（CR)：
2. 部分缓解（PR）：
3. 稳定（SD）：
4. 进展（PD）：

第三章 病理学诊断剂分子生物学标记

一、胶质瘤的病理学诊断
胶质瘤是一组具有胶质细胞表型特征的神经上皮肿瘤的总称，是颅内最常见原发性肿瘤。

1. 胶质瘤定性和分类：
强烈推荐：GFAP（推荐克隆号：6F2）对胶质瘤进行免疫组织学标记。GFAP为胶质细胞特有的一种中间丝蛋白，广泛分布与星形胶质细胞质和突起内。具有向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤及60%～79%少突起胶质细胞瘤对GFAP呈阳性表达（Ⅰ级证据）。

强烈推荐：IDH1（推荐克隆号：H09）基因第132位点的杂合突变出现于80%以上的低级别胶质瘤，包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤以及继发性胶质母细胞瘤，进一步研究显示IDH1突变型的预后明显好于野生型。因此，对于IDH1基因突变的确定是病理学诊断和预后评估的重要参考指标。同时，可通过免疫组织化学方法检测IDH1基因突变的表达产物mIDH1R132H的特异性抗体，有利于胶质瘤标记和鉴别诊断（Ⅰ级证据）。

推荐：ATRX（推荐Lot No：E97092，多克隆）在大部分星形细胞胶质和混合型少突星星胶质瘤中表达缺失，而在毛细胞型星形细胞瘤中未见表达缺失，对鉴别毛细胞型和弥漫性星形细胞瘤具有重要的参考价值，尤其是在小活检样本时。ATRX突变、联合IDH突变及1p/19q状态，有助于高级别胶质瘤患者的预后评估（Ⅰ级证据）。

推荐：少突胶质细胞特异性核转录因子（O1ig2)(（推荐Lot No：1B-327，多克隆）对少突胶质细胞瘤进行标记，但不具有特异性。O1ig2主要表达在少突胶质细胞核，也较为广泛表达于星形细胞肿瘤，采用免疫组化技术与其他抗体联合使用，对鉴别少突细胞及星形细胞来源的胶质瘤具有一定参考价值，其表达缺失有助于中枢神经细胞瘤或室管膜瘤诊断（Ⅰ级证据）。

推荐：上皮膜抗原（EMA）（推荐GP1.4)对室管膜肿瘤进行免疫组织化学标记。在室管膜瘤中，瘤细胞核旁呈特征性的点状阳性表达（Ⅰ级证据）。
强烈推荐：p53蛋白（p53protein)(tj DO-7)对星形细胞肿瘤进行免疫组织化学标记。TP53是一种抑癌基因，分为野生和突变2种亚型，其基因的表达产物p53蛋白存在于多种肿瘤组织中。TP53基因突变或缺失是导致肿瘤发生的原因之一。同时，p53蛋白也是细胞凋亡的调控因子。在星形细胞起源的胶质瘤或继发性胶质母细胞瘤中，TP53基因突变率大65%以上。P53免疫组化显示，10%以上弥漫星形细胞肿瘤细胞呈强阳性表达，高度提示TP53基因突变（Ⅰ级证据）。

推荐：表皮生长因子受体vⅢ（EGFRvⅢ）对高级别胶质瘤进行免疫组织化学标记，EGFR过表达和突变体均与肿瘤发生发展有密切关系，基于此优点成为目前肿瘤治疗的新靶点。EGFR突变体广泛存在于肿瘤细胞，正常组织不表达。目前发现3中EGFR胞外缺失突变体以EGFRvⅢ最常见。由于EGFRvⅢ仅表达于肿瘤组织，采用特异性EGFRvⅢ单抗检测高级别胶质瘤，作为靶向治疗的突破口，已应用于临床（Ⅰ级证据）。

推荐：对高级别胶质瘤进行MGMT检测。MGMT为一种DNA修复酶。细胞内MGMT的水平直接反映了它能耐受的DNA损伤程度。一般认为，没有或低水平表达MGMT的肿瘤细胞对烷化剂类药物有效；反之意味着耐药。利用免疫组化检测胶质瘤细胞MGMT活性操作简单易行，但缺乏特异性，因为，MGMT在正常神经元、胶质细胞、淋巴细胞和血管内皮细胞广泛表达，需要有经验的神经病理医生进行观察和计数。因此，对有条件单位提倡检测MGMT启动子甲基化与免疫组化 相结合，结果更可靠，对临床进行疗效观察和预后判断有一定帮助。然而，对于低级别胶质瘤，检测MGMT酶的水平与术后辅助治疗及临床预后无关。

强烈推荐：细胞增殖活性标志物Ki67抗原（推荐MIB-1)对胶质瘤进行免疫组织化学检测。Ki67抗原为一种细胞增殖的核抗原，主要用于判断肿瘤细胞的增殖活性。研究表明，Ki67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一（Ⅰ级证据）。

推荐：神经元特异核蛋白（NeuN）（推荐A60)特异性地与趋于成熟的神经元细胞核的抗原结合，该抗体可以与中枢神经系统多种类型的神经细胞反应，包括来自小脑、大脑皮层、海马椎体神经元、丘脑和脊髓的神经细胞。采用免疫组化技术，抗原性主要定位与神经细胞的细胞核，特异性强，对判断肿瘤中的神经元成分具有重要意义，主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断（Ⅰ级证据）。

推荐：最近发现BRAFV600E错义突变常发生于小脑外毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤及节细胞胶质瘤。运用免疫组化检测BRAF(VE1)抗体的表达与BRAFV600E错义突变具有较好的一致性，因此BRAF(VE1)免疫标记在毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤及部分上皮样胶质母细胞瘤等鉴别诊断中具有重要意义（Ⅰ级证据）。

2. 胶质瘤分级：强烈推荐：采用2007版WHO分级标准对胶质瘤进行分级（Ⅰ级证据）。

3. 胶质瘤病理学诊断流程

4. 病例报告格式

二、胶质瘤的分子病理学
组织形态学改变仍然是病理学诊断的基础。

强烈推荐：⑴IDH1基因第132位点的杂合突变出现于80%以上的低级别胶质瘤，包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤以及继发性胶质母细胞瘤，间变性星形细胞瘤突变率约为70%，原发胶质母细胞瘤重金为5%，IDH1突变型的预后明显好于野生型。因此，IDH1基因突变是病理学诊断和预后评估的重要参考指标，已被国内外研究证实并被Cochrane数据库引用。目前，检测IDH1基因突变的表达产物mIDH1R132H的特异性抗体已经商品化，可通过免疫组织化学方法对胶质瘤进行标记和鉴别诊断（Ⅰ级证据）。⑵对少突胶质细胞瘤进行1p/191LOH检测。1p/19q杂合性缺失的患者对烷化剂抗肿瘤药物敏感，无瘤生长期延长（Ⅰ级证据）。目前，检测1p/19q杂合性缺失的方法有PCR、FISH和CGH等，有条件医院可选择开展。

推荐：⑴星形细胞肿瘤p53蛋白免疫组织化学标记（见前述）。⑵表皮生长因子受体（EGFR)及其表皮生长因子受体vⅢ（EGFRvⅢ）对高级别胶质瘤进行免疫组织化学标记或PCR测序，EGFR过表达和突变体均与肿瘤发生发展有密切关系（见前述）。⑶胶质母细胞瘤的MGMT检测。⑷端粒酶逆转录酶（TERT）启动子区突变。⑸毛细胞型星形细胞瘤的KIAA1549-BRAF融合基因检测。通过FISH或RT-PCR等方法对KIAA1549-BRAF融合基因进行检测，在低级别胶质瘤的鉴别诊断中能发挥一定作用。

第四章 手术治疗

脑胶质瘤是否实施手术需要考虑下述因素：患者年龄、身体状况、肿瘤数目和部位、新发或是复发肿瘤、复发距离前次手术时间、是否存在其他非肿瘤疾患、手术与非手术的利弊及预计生存期等。

弥漫性胶质瘤通常呈浸润性膨胀生长，但局部易受脑沟、脑回的限制，多沿白质纤维束走向扩展，手术切除的总原则是最大范围地安全切除肿瘤，即以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除（强烈推荐）。基于胶质瘤浸润膨胀的生长方式及血供特点，推荐采用显微神经外科技术及术中导航技术，以脑沟、脑回为边界，沿着肿瘤的可识边界作解剖性切除，如果可行则力争以皮质及皮质下重要功能结构为临界做超范围切除。

胶质瘤手术活检的推荐适应证：⑴老年患者或患有严重合并疾病；⑵术前神经功能状况较差（KPS<70)；⑶优势半球浸润性生长广泛或侵及双侧半球；⑷位于功能区皮质、白质深部或脑干部位，临床无法满意切除的病灶；⑸脑胶质瘤病。活检主要包括立体定向（或导航下）活检和开颅手术活检。
手术切除辅助新技术有助于实现最大范围地安全切除脑胶质瘤。推荐：常规时间影像导航、功能衰竭影像导航、术中神经电生理监测技术和书中MRI实时影像神经导航。可推荐：荧光引导的显微手术和术中B超影像实时定位；术前及术中以明确肿瘤与周围神经束的空间解剖关系和BOLD-fMRI作皮质功能定位。

脑胶质瘤手术是否全切及切除程度的判断：

一、高级别胶质瘤

对于高级别胶质瘤，如果可行，强烈推荐最大限度地安全切除。
新手术辅助技术有助于高级别胶质瘤的最大范围地安全切除。
推荐术后72h内进行影像学复查。可用于判断肿瘤的手术切除程度。

二、低级别胶质瘤

对于低级别弥漫性胶质瘤，如果可行也推荐最大程度的安全切除肿瘤。手术切除目标：明确阻滞病理学和分子病理学诊断；降低肿瘤细胞负荷，为辅助化疗创造有利条件；降低颅内压；缓解神经功能障碍；维持可接受的生活质量；延长患者生存期。

新手术辅助新技术，尤其是脑功能定位，可以增加患者影像学全切除和次全切除比例，减少术后永久性神经功能障碍可能。唤醒手术技术扩大了在功能区实施手术的指征。

三、支持推荐意见的证据

第五章 放射治疗

一、高级别胶质瘤

高级别胶质瘤以手术治疗为主，辅以放疗、化疗等综合治疗。高级别胶质瘤术后放疗可以取得生存获益（Ⅰ级证据）。强烈推荐术后尽早开始放疗（Ⅱ级证据），建议采用3D-CRT或IMRT技术进行肿瘤局部放疗，以总剂量≦60Gy，常规剂量分割的方式进行。新一代烷化剂替莫唑胺（TMZ）在治疗高级别胶质瘤中的疗效得到肯定，TMZ同步化疗加辅助化疗联合治疗已经成为新制度GBM的标准治疗（Ⅰ级证据）。

1. 放射治疗的时机与模式：
2. 靶区的确定：
3. 放疗和TMZ同步应用：
4. 疗效的影像学评估：
5. GBM复发后的再放疗：

二、低级别胶质瘤
本节主要讨论WHOⅡ级胶质瘤放疗。放疗是治疗低级别胶质瘤的重要手段，但对术后放疗的最佳时机和远期放射性神经毒性风险一直存在争议。通常根据患者预后风险高低来制定治疗策略。

1. 影响预后的因素：
2. 放疗时机：
3. 放疗剂量：
4. 靶区确定：
5.放疗技术：
6. 远期放射性毒性：
7. 复发后再治疗：

三、大脑胶质瘤病

大脑胶质瘤病（GC）是一种少见的原发脑恶性肿瘤。2007年版WHO神经系统肿瘤分类中将GC归类于神经上皮组织肿瘤中的星形细胞肿瘤，其生物学行为相当于WHOⅢ级。GC的诊断标准：弥漫浸润性的星形细胞瘤，累及≧2个脑叶，主要累及脑白质，常侵犯双侧大脑半球可累及脑干、小脑、甚至延伸至脊髓。
GC的标准治疗并为确定，外科手术可取肿瘤组织进行病理学检查和环境颅内压，主要治疗依赖于个体化的放疗和（或）化疗。

1. 放疗的作用：
2. 靶区和剂量：

四、室管膜瘤
手术是室管膜肿瘤的首选治疗方法，WHOⅡ、Ⅲ级的室管膜瘤术后需要辅助放疗。通常采用局部放疗或全脑全脊髓照射。

1. 放疗的作用：
2. 靶区和剂量：

目前，应用于室管膜瘤放疗后还需要巩固性化疗，化疗方案主要包括以铂类为基础的方案，或依托泊苷和环磷酰胺。

第六章 化学治疗
一、高级别胶质瘤

近来国际大型随机对照研究提示，辅助化疗能延长高级别胶质瘤患者的生存时间。

1. 胶质瘤化疗基本原则：⑴绝大多数化疗药物作用与增殖活跃的肿瘤细胞，且遵循一剂药代动力学原则，即每次化疗药物只能杀灭一定数量肿瘤细胞。当肿瘤体积较小时，增殖细胞的比例最大，化疗效果最好，因此，在化疗前，应在保留脑功能的前提下，尽量切除肿瘤，以减轻肿瘤负荷。⑵术后尽早开始化疗，并可与放疗同步进行化疗，以取得较好的肿瘤控制结果。⑶联合化疗。⑷充分合理，采取最大耐受化疗剂量病以尽可能短的间歇期以获得最佳的治疗效果。⑸合理的化疗疗程，并注意保护患者的免疫力。⑹根据病理学诊断和分子标志物检查结果，选择化疗药物。⑺某些抗肿瘤药物（如BCNU、顺铂）可能会导致抗癫痫药物的血清浓度降低，而诱发癫痫发作。因此要注意化疗药物与抗癫痫药物的相互作用。⑻由于抗癫痫药物诱导肝酶活性增强，降低了某些经P-450肝酶途径代谢的抗肿瘤药物的血清浓度（如伊立康唑、洛莫司汀、长春新碱、他莫昔芬、紫杉醇、依托泊苷）；在医院这类抗癫痫药物时，应酌情调整化疗药物的剂量。

2. 胶质瘤化疗药物概况：目前高级别胶质瘤的主要化疗药物有：
⑴TMZ：
⑵亚硝脲类：
⑶丙卡巴肼
⑷植物类药物
⑸铂类抗肿瘤药物
⑹以VEGF为靶标的分子靶向药物（贝伐珠单抗）
3. 胶质瘤化疗应用概况：
⑴化疗与放疗同步进行：
⑵TMZ化疗：
⑶PCV方案：
⑷亚硝脲类化疗药物：
⑸化疗局部应用：
⑹动脉用药和骨髓移植：
⑺基因标志物：

二、低级别胶质瘤
以往低级别胶质瘤的化疗一直存在争议。随着研究不断深入，化疗在低级别胶质瘤患者中的作用逐渐得到重视和肯定，主要用于高危新制度或者的辅助化疗和复发后再的挽救化疗。

新发低级别胶质瘤患者的辅助治疗，应根据是否存在高危因素实施个体化的治疗方案。高危患者术后辅助治疗推荐：放疗联合PCV方案化疗（Ⅰ级证据），或放疗联合替莫唑胺化疗（Ⅱ级证据），或放疗联合替莫唑胺同步和辅助化疗。但对1p/19q联合缺失的患者可以选择单纯化疗。复发后再的挽救化疗根据患者的情况实施个体化的化疗。

1. 术后化疗：
2. 化疗药物：
3. 基因标志物：
4. 支持推荐意见的证据：

三、儿童胶质瘤
手术切除是大部分胶质瘤的首选治疗方法，对位置深在如脑干胶质瘤以及不能全切的肿瘤，辅助放化疗有重要作用。

四、大脑胶质瘤病
外科治疗主要局限于诊断和减压，放疗是GC的主要治疗方法，可以局部或全脑放疗。GC化疗可参考高级别胶质瘤进行。

五、室管膜瘤
室管膜瘤的治疗原则为手术切除+放射治疗。

第七章 复发胶质瘤
大多数高级别胶质瘤患者初次治疗后都会复发，胶质瘤复发或进展是指在治疗过程临床症状恶化，影像学表现为明显肿瘤增大和（或）出现新的肿瘤病灶。病理学诊断仍是判断复发的金标准。目前公认的胶质瘤复发的影像学诊断标准为RANO标准。弥漫性低级别胶质瘤如果复发后仍为低级别胶质瘤，治疗方案参照低级别胶质瘤治疗，如果复发后进展为高级别胶质瘤，治疗方案参照复发高级别胶质瘤治疗。复发胶质瘤治疗较为复杂，需要多学科参与，建议采用MDT诊疗模式。

1. 复发高级别胶质瘤的手术治疗：
2. 复发高级别胶质瘤再次放射治疗：
3. 复发高级别胶质瘤化学治疗和靶向治疗：
4. 复发高级别胶质瘤其他治疗：
5. 小儿复发胶质瘤
6. 复发室管膜瘤：
7. 随访内容、时间和间隔：

第八章 对症治疗
脑胶质瘤的对症治疗对最终治疗结果十分重要。对胶质瘤伴发的脑水肿颅内压增高、癫痫、深静脉血栓及精神症状、疼痛等伴随症状进行有效治疗，可以改善患者的基础临床状态，提高患者接受手术、放疗和化疗的依从性，有助于延长生存时间，保持或提高生活质量。脑水肿、颅内压增高是脑胶质瘤治疗中最常见的症状之一，高渗性脱水剂（甘露醇、甘油果糖、高渗盐水和白蛋白等）、利尿剂和皮质醇类固醇激素是目前治疗脑水肿降低颅内压的最常用手段。

第九章 康复治疗
目前，已有许多研究表明，康复治疗能使脑肿瘤患者获得显著的功能进步。
1. 胶质瘤所致的常见康复问题：
2. 胶质瘤所致功能障碍的康复治疗：
3. 康复的模式：

第十章 神经肿瘤多学科团队（MDT）
MDT是序贯循证地应用医疗技术进行神经肿瘤个性化、系统化合综合治疗的组织保障。因此，对于复杂的、单一治疗无法解决的脑胶质瘤临床治疗推荐采用MDT模式。MDT目标是整合神经肿瘤相关多学科优势，以患者为中心，提供一站式服务。MDT有医疗相关专科医生和专业人员组成，将分散的知识整合成连贯、循证和个性化的治疗原则。指南推荐根据疾病诊治的不同阶段，以关键临床症状为导向，组织MDT核心成员，包括神经外科、神经影像、神经病理、血液病、内分泌、神经心理、神经康复、临床护理、生物样本库、病案库和临终关怀等。神经外科医生是MDT的核心。推荐MDT在固定时间组织脑肿瘤会议和联合门诊，可推荐新型移动医疗模式。MDT基于循证医学原则实施医疗决策，引导个性化精确医疗。

【本资料由朱明恕主任医师根据《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）》编写】
（本指南刊登于《中华医学杂志》2016年第7期。如欲全面详尽了解，请看全文）