卵巢冷冻移植与女性生育力保存简述

近十年以来，伴随着癌症治疗方法和药物的发展，癌症患者的五年生存率显著提高。在原发恶性肿瘤得到有效临床治疗的同时，越来越多的育龄期女性关注到自己的生育力保护。卵巢组织冷冻与卵细胞和胚胎冷冻相比，具有不需要控制性超促排卵的卵巢刺激、可用于育龄前女性和作为有生育需求但急需进行放化疗患者的优势，也就成为以上患者的最佳生育力保存的方案选择。

卵巢组织冻存，仅需通过手术取到卵巢组织，不需要进行卵巢刺激取卵，对乳腺癌放化疗治疗的间隔时间最短，也是青春期前儿童唯一可用的生育力保存方式。乳腺癌患者经过治疗后，可以移植冻存的卵巢组织或联合IVF技术，使其获得/恢复生育力。国内外已报道多例通过卵巢组织冻存和原位卵巢组织自体移植成功而获得活产的报道。中国于2016年已经成功完成首例冻存卵巢组织移植。

卵巢组织冻存的过程如下：
①手术取出部分或者完整的一侧卵巢组织，将其处理成片段；
②慢速程序化或者玻璃化冷冻方法将其保存于液氮；
③患者病情稳定并有生育需求，多学科专家评估；
④妇产科和生殖专家联合将其冻存的卵巢组织复苏移植。

需要生育力保存及卵巢功能保护的患者初筛标准包括：
①年龄≤40岁（可视卵巢储备和个人情况适当放宽），卵巢储备功能评级次低反应及以上（低反应慎重考虑）； 
②低-中度复发风险患者（高风险慎重考虑）；
③乳腺癌治疗方案，有造成卵巢功能衰竭风险，或对生育有不利影响；④患者能够耐受辅助生殖技术或卵巢组织活检手术；
⑤距化/放疗开始有1~3周左右时间窗口（参见特殊病情）；
⑥患者本人或其监护人的知情同意。
卵巢组织冷冻可以采取两种冷冻方法，慢速程序化冷冻和玻璃化冷冻，其中慢速程序化在冷冻卵巢组织方面目前应用更多。卵巢组织解冻后的原位移植多选卵巢窝、靠近卵巢门的腹膜囊等部位，异位移植可以考虑前臂的肱桡肌筋膜和下腹部的腹直肌下等。大多数研究显示原位移植效果优于异位。卵巢组织移植根据移植部位可以分为原位移植和异位移植，异位移植大多数需要借助辅助生殖技术以达到妊娠。

具体选择移植方案可以参考如下：
①卵巢功能衰竭的女性，适合原位移植，可提高自然妊娠的可能性；
②盆腔广泛粘连或者大范围放疗不适合原位移植，适合异位移植。
目前关于卵巢组织冷冻的方法选择，已经有大量的数据支持采用慢速冷冻法。因此目前认为慢速冷冻法是标准的、成熟的方法。卵巢组织玻璃化冷冻可能是一项很有前景的技术，但其研究数据，包括最重要的活产数据非常有限。因此目前卵巢组织的玻璃化冷冻仅用于研究，到底哪种方案最优方案尚缺乏相关专家共识。

值得注意的是，卵巢组织冷冻后移植这项技术本身存在着再次向人体内引入肿瘤细胞的风险。以下两类患者需要特别的关注，因为移植后复发风险较其他患者高。一类是原发疾病具有血源性转移性质的患者，如血液系统的恶性肿瘤，一类是疾病原发在卵巢组织的患者。白血病就是移植后具有复发高风险的疾病之一。虽然目前还无关于人类移植冻存卵巢组织后，癌症复发的文献报道，但是移植的卵巢组织可能重新引入肿瘤细胞，因此其安全性仍需要进一步研究，尤其是存在BＲCA基因突变的乳腺癌患者。

卵巢组织冷冻禁忌证包括：
①肿瘤远处转移；
②患者预后和远期生存率差（相对禁忌）；
③存在辅助生殖技术的禁忌证。
 
卵巢组织冷冻风险涉及：
①BRCA1/2胚系基因突变患者由于存在卵巢癌易感性，卵巢组织冷冻后自体移植存在卵巢癌症风险；
②因为患者的生育还受到多方面的影响，任何生育力保存方式并不能保证正常健康生育；
前期临床研究和相关指南中都提到AI类药物的使用是乳腺癌患者可以使用的较安全、有效的促排卵方式，但仍不可避免的导致患者雌、孕激素水平短期升高。

对于携带BRCA1/2基因突变（或者其他致病基因突变）的乳腺癌患者以及家族中的突变携带者应在妊娠时应与生殖遗传医生讨论生育方案。目前，在辅助生殖技术的基础上, 采用胚胎植入前遗传学检测，能够有效的筛选胚胎，从而避免遗传学缺陷向子代的传递。

关于对肿瘤患者卵巢冷冻保存后的妊娠，一般建议化疗完成后至少间隔1年再尝试妊娠。此类患者妊娠并发症的风险会显著增加，包括早产、产后出血、剖宫产等高危妊娠。这些应该引起生殖和产科医生的早期关注。

目前卵巢组织冻存复苏移植技术在欧洲已成为常规的临床实践手段，我国也在近几年开始建立了卵巢组织冻存库，给我国恶性肿瘤女性患者的生育提供了新的希望。但是一项新技术的发展和成熟必然需要经过相当长的探索之路，目前还面临着移植后如何提高卵巢组织的卵泡存活率和避免引入恶性肿瘤细胞等一系列亟须解决的问题，这是生殖领域专家未来努力的方向 。