奇怪？金葡菌广泛存在为何我们仍缺乏针对它的疫苗？

公共卫生中缺失的一环——

奇怪？金葡菌广泛存在 为何我们仍缺乏针对它的疫苗？

图：米国加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego)研究人员的一项开创性研究揭示了金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus, SA) 疫苗在临床试验中失败的原因，强调了SA如何欺骗免疫系统产生无效的抗体，并为未来的疫苗开发提供了一个针对非优势抗原的新方向。

米国加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego)进行的研究洞察了针对广泛人类感染的许多潜在疫苗的临床失败，并提出了克服这一问题的解决方案。

这项研究部分由米国国立卫生研究院资助。

金黄色葡萄球菌(SA)是一种广泛存在的细菌感染，约30%的人的鼻道中存在SA菌落。虽然通常无害，但金黄色葡萄球菌是医院感染和社区感染的主要原因。开发针对SA的疫苗具有重大潜力，可改变公共卫生状况。

然而，尽管在小鼠的临床前研究中取得了很有前景的结果，但所有SA候选疫苗在临床试验中均未成功。加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员最近为这种差异提供了一种解释。

在最近发表在《细胞报告医学》(Cell Reports Medicine)上的一项新研究中，他们检验了一个新的假设，即SA细菌在第一次定植或感染人类时，可以欺骗人体释放非保护性抗体。当个体后来接种疫苗时，这些无保护性的抗体会被优先召回，使疫苗无效。

图：这张图显示了SA(金色球体)和各种抗原和抗体。显性抗原(紫色)导致SA产生非保护性抗体(红色带紫色尖端)。这些无保护性的抗体比来自疫苗的抗体更具竞争力(绿色和紫色的尖端)。针对次优势抗原(蓝色)的疫苗可以帮助产生更多的保护性抗体(绿色和蓝色末端)，使疫苗更有效。

SA与人类有着独特的关系。虽然它会导致许多危险的健康并发症，包括伤口和血流感染，但这种细菌也是健康人体微生物群的正常组成部分，它平静地生活在鼻子和皮肤上。

资深作者（通讯作者）George Liu（乔治·刘）博士是加州大学圣地亚哥医学院儿科教授，第一作者JR Caldera博士在Liu的实验室完成博士研究，另一合著者Chih-Ming Tsai（蔡志明，音译）是刘实验室的项目科学家。

研究者指出：

SA在人类身上已经有很长时间了，所以它学会了如何成为半共生体，半致命病原体。如果我们要开发出针对SA的有效疫苗，我们需要了解并克服它用来维持这种生活方式的策略。

研究结果及启示

免疫系统对它怀疑是外来的称为抗原的分子做出反应，释放保护性抗体。这些抗体被保存在免疫系统的记忆中，所以下次免疫系统遇到同样的抗原时，它通常会回忆起之前的免疫反应，而不是发起全新的攻击。

研究者指出：

这是一个针对病原体的长期保护的有效系统，但只有当对病原体的初始免疫反应真正具有保护作用时，它才会起作用。

SA的不同之处在于，从它们遇到我们的那一刻起，细菌本身就有逃避免疫系统的方法，而这些逃避策略只有通过接种疫苗才能加强。

虽然SA疫苗在临床试验中单方面失败，但它们在小鼠的临床前研究中通常表现良好。为了弄清楚原因，研究人员收集了健康志愿者的血清，对样本中存在的抗SA抗体进行了定量和纯化。

然后，将这些抗体转移到小鼠身上，以探索它们自身对SA的保护程度，以及它们如何影响几种临床测试的SA候选疫苗的效力。

图：这个图形摘要显示了研究人员用于研究SA疫苗免疫反应的实验方法。靶向次优势抗原(如细菌产生的毒素)的疫苗产生的保护作用超过靶向优势抗原的疫苗。

研究人员发现，疫苗对注射了人类抗SA抗体的小鼠以及之前暴露于SA的小鼠无效。然而，在从未接触过SA或人类抗体的小鼠中，疫苗有效。

与之前对SA疫苗的小鼠研究不同，研究人员的结果与失败的临床试验的结果一致，这表明他们的实验模型可以帮助预测SA疫苗的临床成功，而这些疫苗仍在临床前的小鼠研究中进行测试。

疫苗开发的挑战和未来方向

此外，他们发现特定的抗体是他们观察到的效果的罪魁祸首。攻击SA细菌细胞壁的抗体是目前大多数SA疫苗的基础，但并不能保护小鼠免受SA的攻击。相比之下，针对SA产生的毒素的抗体能够成功中和它们。

研究者指出：

一种病原体可以有许多不同的抗原，免疫系统对此作出反应，但哪一种抗原占主导地位是有等级的。

大多数疫苗是基于显性抗原，以触发最强烈的免疫反应。但我们的研究结果表明，对于SA来说，规则是不同的，针对所谓的亚显性抗原更有利，这些抗原首先引发了弱的免疫反应。

除了探索未来SA疫苗靶向新抗原的可能性，研究人员还对更深层次的问题感兴趣：为什么人类对这种细菌的自然免疫反应一开始就如此无效？

研究者指出：

SA能够欺骗我们的免疫系统，弄清楚如何帮助我们改进现有的SA疫苗并开发新的疫苗。更广泛地说，这些发现提示了一种全新的方法来重新评估失败的疫苗，其意义可能远远超出这种细菌。

米国加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego)

附：上述研究背景信息

金黄色葡萄球菌(SA)作为一种成功的人类定植菌平衡了共生菌和致命病原体的生活方式。相应地，金黄色葡萄球菌作为病原体的作用使其被列为对公共卫生“严重威胁”的类别。作为在社区和医疗机构中大量生长的细菌，仅耐甲氧西林SA菌株每年就造成约32.3万例住院，1万多人死亡，并造成17亿刀（美元）的经济费用。

因此，开发有效的SA疫苗是米国和全球卫生组织在过去几十年的主要目标。在临床前环境中，研究人员已经开发出有前景的疫苗，并已进入人体临床试验，但约14项2期和3期试验均未成功达到各自的目标终点。人与动物之间疫苗效力差异背后的原因仍不清楚。

人类和实验室小鼠之间的一个显著差异是他们自然暴露于SA的频率。实验室内的小鼠很少接触到人类SA毒株，而多达50%的人在出生后2个月时就被定植或感染，并表现出终身暴露，这一点从正常人血清中抗SA抗体滴度的增加可见一斑。

此外，人类抗SA抗体的高滴度并未对SA感染产生显著保护作用。这促使研究者推测，SA疫苗之所以失败，可能是因为它们回忆了预先存在的无保护性体液应答，这一假设借鉴了“抗原原罪”(original antigen sin)假说，该假说用于解释流感疫苗在不同季节的效力持续较差。

上述研究团队之前在SA暴露的小鼠模型中重复了靶向SA铁调节表面决定簇(iron-regulated surface determinant, Isd) B蛋白的人临床试验疫苗的失败情况，从而为上述假设提供了支持。

他们发现，在小鼠中，原发性SA感染诱导的isdB特异性记忆反应没有保护性。随后对SA经验小鼠进行IsdB免疫会优先召回无保护性的体液印记，导致疫苗应答无效。此外，结果表明，疫苗产生的抗isdB抗体的任何潜在保护作用均被非保护性抗体的直接竞争所削弱。

在确定IsdB的体液印记对疫苗应答产生不利影响这一原理证据之后，该研究团队下一步的目标是确定免疫印记是否也可以解释其他SA疫苗试验的失败。早期抗SA疫苗的方法是靶向诱导调理吞噬作用杀灭SA的细胞壁相关抗原(CWAs)。

大量的研究发现了一长串有希望的靶点，包括离子转运蛋白IsdA，锰转运蛋白C (MntC)和铁羟酸摄取蛋白D2 (FhuD2)，以及葡萄球菌毒力因子葡萄球菌蛋白a (SpA)，凝集因子a (ClfA)，丝氨酸-天冬氨酸重复蛋白E (SdrE)和Ess分泌蛋白A, B (EsxA/B)。

然而，针对CWAs的疫苗接种迄今被证明是不成功的，无论是用于预防还是治疗SA感染。因此，最近的SA疫苗试验已转向中和葡萄球菌的溶细胞毒素，如葡萄球菌杀白细胞素E (LukE)和广泛表征的α溶血素(Hla)，以减少对宿主的损伤，而不是主要减少细菌负荷。值得注意的是，针对SA毒素的主动和被动免疫平台也均失败。

鉴于这一背景，研究团队试图了解人抗葡萄球菌免疫组的关键特性，目的是确定SA体液印记的某些特征或缺乏这些特征是否会以及如何影响后续接种疫苗。